Благодаря изобретению искусственной крови в Японии, вампиры за одну ночь превратились из монстров в обычных граждан. Несмотря на то, что официально вампиры отказались от потребления человеческой крови, многие из обычных людей по-прежнему относятся к ним враждебно, особенно в таком заштатном городишке, как Бон Темс, штат Луизиана.

Однако официантка одного из местных баров Сьюки Стакхаус (Анна Пакуин) не разделяет общих настроений по отношению к вампирам. Из-за своих телепатических способностей она сама с детства чувствовала себя изгоем. Поэтому неудивительно, что когда однажды вечером в бар У Мерлотта, где работает Сьюки, заходит 173-летний вампир Билл (Стивен Мойер), у них завязываются продолжительные отношения.

Создатель Настоящей крови Алан Болл работал с каналом HBO над сериалом Клиент всегда мертв, показ пяти сезонов которого завершился в октябре 2005. После чего Алан Болл подписал двухлетний контракт с каналом для разработки идеи и производства нового материала. Первым проектом в рамках этого контракта и стал сериал Настоящая кровь, после того как Болл прочитал первую книгу Шарлин Харрис из цикла Sookie Stackhouse — Мертвы пока светло.